1997年為了刺激市場，大聯盟首次舉行跨聯盟比賽，當時賽程安排是兩聯盟同區球隊之間對打，2002年開始採用一種新規則決定跨聯盟比賽的對手，原則上採分區輪替制，例如2002年，美聯東區至國聯西區比賽；美聯中區至國聯東區比賽；美聯西區至國聯中區比賽，隔年輪換(主場則是一年國聯，一年美聯)，但某些賽事例外(下述)。跨聯盟賽事安排於每年的六月進行。這項制度使得以往只有在世界大賽才能碰面的球隊在季賽也有交手的機會，也製造了更多的話題。其中最受到注目的是同城市或同州的球隊，這些球隊每年均有固定的對戰進行(三場主場，三場客場)：

地鐵大戰(Subway Series)：紐約洋基對紐約大都會。地鐵大戰得名於二個球隊的主場地恰好均位於地鐵站旁，球迷可以直接坐地下鐵來回球場。
柑橘大戰(Citrus Series)：坦帕灣光芒對佛羅里達馬林魚。柑橘是佛羅里達州的特產。
風城大戰(Windy City Showdown)或跨城經典賽(Crosstown Classic)：芝加哥白襪對芝加哥小熊。芝加哥別名風城，白襪主場地位於城南，小熊主場則在城北。
俄亥俄盃(Ohio Cup)：克里夫蘭印地安人對辛辛那提紅人。二城均屬俄亥俄州。
灣區大橋大戰(Bay Bridge Series)：奧克蘭運動家對舊金山巨人。二城均位於舊金山灣區，以灣區大橋相連。
孤星大戰(Lone Star Shootout)：德州遊騎兵對休士頓太空人。德州的別名是「孤星州」。
高速公路大戰(Freeway Series)：洛杉磯安那罕天使對洛杉磯道奇。二座球場均在高速公路旁，以5號州際公路相連。
70號州際公路大戰(I-70 Series)或索證之戰(Show me series)：堪薩斯市皇家對聖路易紅雀。堪薩斯市與聖路易均位於密蘇里州，該州暱稱為索證州(The Show Me State)。二城以70號州際公路相連。
首都外環高速公路大戰(Beltway Series)：華盛頓國民對巴爾的摩金鶯。巴爾的摩位於美國首都華盛頓附近。
在蒙特婁博覽會未遷至華盛頓特區前，蒙特婁博覽會和多倫多藍鳥之間的對戰稱為加拿大大戰(Canada Series).